أما ريال مدريد الإسباني، الأكثر تتويجا في البطولة برصيد 13 لقبا، فيواجه بنفيكا البرتغالي بينما يلتقي مانشستر سيتي الإنجليزي وصيف بطل النسخة الماضية مع فياريال الإسباني، وليفربول الإنجليزي مع ريد بول سالزبورج النمساوي وإنتر ميلان الإيطالي مع أياكس الهولندي وسبورتينج لشبونة البرتغالي مع يوفنتوس الإيطالي.
وقبل إجراء القرعة، جرى تقسيم الفرق الستة عشر المتأهلة إلى مجموعتين، مجموعة فرق مصنفة ومجموعة فرق غير مصنفة.
وضمت مجموعة الفرق المصنفة، الفرق الثمانية المتأهلة من صدارة المجموعات، وهي أياكس وبايرن ميونخ ويوفنتوس وليفربول وليل ومانشستر سيتي ومانشستر يونايتد وريال مدريد.
بينما ضمت مجموعة الفرق غير المصنفة، الفرق الثمانية المتأهلة من المركز الثاني في المجموعات، وستستضيف مباريات ذهاب دور الستة عشر على ملاعبها بينما تخوض مباريات الإياب على ملاعب الفريق المنافسة.
وضمت قائمة الفرق غير المصنفة، أتلتيكو مدريد وبنفيكا وتشيلسي وإنتر ميلان وباريس سان جيرمان وريد بول سالزبورج وسبورتينج لشبونة وفياريال.
وطبقا للقواعد، جنبت القرعة كل فريق من مواجهة أي فريق من نفس الدولة، أو مواجهة أي فريق التقى به خلال دور المجموعات.
وتقام مباريات ذهاب دور الستة عشر أيام 15 و16 و22 و23 من شباط/فبراير المقبل بينما تقام مباريات الإياب أيام الثامن والتاسع و15 و16 من أذار/مارس.
وستجرى مراسم القرعة للأدوار المتبقية في دوري الأبطال يوم 18 أذار/مارس، وسيقام نهائي البطولة في مدينة سان بطرسبرج الروسية يوم 28 أيار/مايو 2022 .
وتشهد البطولة هذا الموسم إلغاء العمل بقاعدة احتساب الهدف خارج الأرض بهدفين في حال تعادل فريقين بالنتيجة الإجمالية في مباراتي الذهاب والإياب، حيث أنه في حالة التعادل بالنتيجة الإجمالية، يخوض الفريقان وقتا إضافيا، وفي حالة استمرار التعادل، يجرى الاحتكام لضربات الجزاء الترجيحية.
